Ответ на задачу №25: мелкоклеточный рак легкого

Синдром Ламберта-Итона (LEMS) — это аутоиммунное заболевание, обусловленное аутоантителами к вольтаметрическим кальциевым каналам. Диагностика заболевания проводится клинически на основании триады симптомов (проксимальная мышечная слабость, гипорефлексия и автономные расстройства), что подтверждается электрофизиологическими данными (ЭМГ) и наличием аутоантител к каналам в крови пациента.

У 40% - 62% пациентов с диагнозом LEMS выявляют рак легкого мелкоклеточного типа (МРЛ), при этом практически все они имеют неврологические симптомы ещё до того, как у них диагностируется рак (иногда даже довольно выраженные). Сам синдром легко спутать с Гравис миастенией (где антитела к рецепторам ацетилхолина), поскольку симптоматика очень схожая; был даже период, когда эти синдромы путали налево и направо, приводя к тому, что в процессе диагностики исключался МРЛ в связи с тем, что при Грависе он не встречается. Хотя есть случаи именно Миастении Гравис при мелкоклеточном раке легких; таких не очень много, но всё же они имеются.

Более того, есть overlap синдром, когда одновременно у пациента наблюдается Ламберт-Итон и Гравис в купе с подъемом антител как к каналам, так и рецепторам.

Ключевой вопрос: а судьи кто? ЭМГ? Антительный тест? Выраженность клиники?

Думаю, что все вместе. На самом деле, данный факт про ассоциацию МРЛ с миастениями довольно широко известен (половина из тех, кто отвечал на тест, ответили правильно), что меня немного удивило. Ибо я узнал, что PD-1 и PD-L1 ингибиторы, вообще-то, разные вещи – намного раньше, чем про миастению Ламберта-Итона и МЛР. Видимо, последствия моего любимого «копания вглубь, но не вширь».

#quiz

Задача №25: Миастения Ламберта-Итона свойственна сопровождать какой из перечисленных раков?

Ответ на задачу №24: 23 минуты.

Время приёма описано в пределах приказа Министерства здравоохранения Российской Федерации от 06.08.2020 № 810н и трактуется 23 минутами у врача онколога. Это 1380 секунд. На одного пациента. На которого нужно завести все документы, успеть опросить, осмотреть, разобраться что у него вообще есть и что с ним дальше делать. Комментарий к предыдущему посту всецело описывает реакцию на такое короткое время. Однако мне неясно, ПОЧЕМУ у фтизиатров 35 МИНУТ? Если есть люди, работавшие с микобактерией и примерно знающие, че это вообще за время такое кошерное, прошу отписаться в комменты, ибо мне дико интересно узнать, почему чуть больше получаса можно отдавать на одного пациента врачу фтизиатру.

К слову о времени.

Представленные нормы — основа для расчета нагрузки и иных правил организации труда врачей-специалистов, оказывающих первичную медико-санитарную помощь амбулаторно (как и написано в документе). Функция у них сугубо: "прикинуть время приёма и рассчитать нагрузку врача".

Наказывать врачей, уделивших «сложному» пациенту больше времени, никто не будет. Беспочвенны и опасения граждан, сделавших из приказа вывод, что медики ведут прием, постоянно поглядывая на часы. Время приёма очень зависит от того, какая вообще пропускная способность у кабинета врача, а она уже, в свою очередь, от грамотности врача, давления со стороны руководства, оснащения кабинета, умения врача обращаться с мед. информационной системой итп. Короче, интересно, спасибо, но сами принимайте пациентов 23 минуты. Хотя не исключаю, что есть врачи, которые и за 10 минут могут полностью такового принять.

#quiz

Задача №24:

Согласно текущему приказу Минздрава РФ о нормах времени, которое уходит на прием пациента (с учетом заполнения медицинской документации), сколько времени отводится на прием у специалиста «врач-онколог»?

#offtop

Пока что мой мозг отдыхает от лонгрида по NF-kB, поэтому постов не будет ещё несколько дней. Однако это не значит, что у меня нечего вам предложить; ТГ канал ZoiaVladumab, что я открыл для себя ещё очень долгое время назад, предлагает интересный пул уже готовых статей (вот рубрикатор) для чтения. Девочки делают очень клевый контент, который интересен будет как пациентам, так и действующим специалистам.

Personal favourite пост у них:

https://t.me/zoialimumab/83

#meet_the #NF_kB

И года не прошло (или прошло...?). Последний пост про NF-kB был в октябре 2024, а сейчас уже апрель 2025ого идёт... С того времени куча людей пришло в этот ТГК, и они даже не знают, что этот канал начинался с того, что я выкладывал доступные (или не очень) к чтению лонгриды с тегом #meet_the про сигнальные пути. Сам канал отсылается на сигнальный путь TRAIL. Но. Наконец-то я добил сигнальный путь NF-kB, снившийся мне в кошмарных снах. Теперь он не будет меня тревожить некоторое время... по крайне мере, во сне... по крайней мере, я на это надеюсь...

https://telegra.ph/Meet-The-NF-kB-pathway-33-chast-04-09

Ответ на задачу №23: Разнится (но больше склоняется к «отменено болюсное введение 5-фторурацила и снижена доза иринотекана»)

«А вы что думали? Что все так просто будет?»

В какой-то момент использования FOLFIRINOX люди поняли, что как-то много от него побочек 3-4 степени. А потом это поняли онкологи и все-таки решили облегчить ношу людям, проходящим этот режим.

Отследить точное исследование, которое предложило понятие «модифицированного» FOLFIRINOX’а, достаточно сложно. Однако я был бы не собой, если бы не накопал инфы через гугл-нграм и clinicaltrials.gov.

Самое раннее упоминание «modified FOLFIRINOX» датируется октябрем 2011 года, когда началось Йельское исследование с идеей аттенуировать режим FOLFIRINOX, редуцировав определенные дозы препаратов. Однако идея заключалась в снижении лишь одного препарата – иринотекана до 135 мг/м2; болюс в лице 5-фторурацила оставался по прежнему. Это снизило токсичность, не уменьшив ОВ и ВБП, поэтому такая практика закрепилась.

Через месяц от даты выше выходит ещё одно исследование на рекрут, где mFOLFIRINOX выглядел как FOLFIRINOX, но без болюса, с обычной дозой ининотекана (180 мг/м2) и с добавлением пег-филграстима п/к 6 мг на 3 день. Токсичность так же снижалась, особенно инфекционные осложнения.

А потом онкологи решили это все объединить и получился всеми нами хорошо известный mFOLFRINOX без болюса и со сниженной дозой иринотекана. Раньше модификация для всех была индивидуальна, сейчас же это уже отдельный режим со своими четкими запротоколированными дозами. Однако почему забыли про пег-филграстим – неясно, идея вроде как интересная. Мб, он просто считывается как сопровождающая терапия, а не основная.

#quiz

Задача №23:

Режим mFOLFIRINOX отличается от режима FOLFIRINOX тем, что у первого:

#news #pancreas

Чисто технически, использование неоадъювантной химиотерапии при резектабельном (важно — не погранично-резектабельном) раке поджелудочной железы не воспрещается законом (и клин. реками). Однако как часто можно увидеть у пациента назначенное периоперационное квадро в лице mFOLFIRIRNOX при T1? Вероятно, что мало, если не очень.

Пинание этой темы ещё идёт со времен SWOG-S1505 trial, однако данное исследование второй фазы с концептом "pick-a-winner" между "неоХТ+резекция" и "просто резекция" не дало своих плодов; то ли дело в том, что количество разбитых на подгруппы людей в сумме не превышало больше 150, то ли потому что 30% из них были стадированы неправильно, то ли потому что у рака поджелудочной железы свои планы на выживаемость отдельного пациента (5-year OS for resectable — <30%) без оглядки на предпочтения больного или врача. Суть одна — сложно открываться новому опыту, когда у тебя, ну, вот есть up-front резекция, где не нужно предварительно тыкать иголкой для неоадъюванта, чтобы, в лучшем случае, сделать больно пациенту, а в худшем, пробить сосуд.

Повторное выкапывание этой темы на днях произошло на ASCO, куда решили вывалить пересмотр ещё одного такого же исследования-трансформера PANACHE01 FRENCH08 PRODIGE48 study. В двух словах: пациенты с резектабельным раком ПЖ были разделены на три группы: одна получала интенсивную химиотерапию mFOLFIRINOX, вторая — менее интенсивную FOLFOX, а третья группа сразу шла на операцию (группа контроля). Дело шло между февралем 2017 и июлем 2020, а потом резко прекратилось; как пишет clinical trials об исследовании: "Unknown Status", ибо в 2021 году прекратилась бумажка на регистрацию исследования, а за продлеванием никто не пришёл.

По итогам особо не разойтись, ОВ и ВБП просто нет, но: показатели 1-годичной безрецидивной выживаемости составили 51,4% (95% ДИ, 41,0-64,3), 43,1% (95% ДИ, 31,3-59,5) и 38,7% (95% ДИ, 24,1-62,0) в группе mFOLFIRINOX, группе FOLFOX и контрольной группе соответственно.

Писатели абстракта, стоя рядом с трупом этого исследования, говорят, что: "Несмотря на ограниченное количество рандомизированных контролируемых исследований, неоадъювантная химиотерапия показывает многообещающие результаты при резектабельной аденокарциноме поджелудочной железы". Да, 51,4% против 38,7% выглядит как ничего себе бенефит, однако мы не имеем ни прямого качественного сравнения, ни суррогата в лице ВБП, а про ОВ вообще молчу. Может быть, когда-нибудь мы получим достаточно обширное исследование, которое приведёт к смещению up-front резекции на второй план. А может и нет, так как 6 курсов mFOLFIRINOX – это несколько месяцев, а время (особенно в онкологии), не резиновое, особенно когда касается решения пойти на тяжелую химиотерапию или сразу вырезать опухоль на месте.

Ответ на задачу №22: винкристин

Никогда, на самом деле, не понимал понятие «циклоспецифичности» в контексте механизма действия химиотерапевтических препаратов. Ибо, ну, Блеомицин считается чисто G2 специфичным. Почему именно так? Ну, вроде как на основе исследований, которые были полвека назад. А с тех пор просто копипаста? Ну, вряд ли. Наверняка и сейчас происходят эксперименты с замером концентрации блеомицина в клетке на основе фазы цикла. Просто… как вообще можно говорить о специфичности действия, учитывая, что речь идет про самоподдерживающуюся систему из белков, кислот, углеводов, где клетка представляет собой некого Кота Шредингера, где одновременно есть «амплификация промоторных последовательностей генов апоптоза» и одновременно её нет. Ну, в плане, они как быстро образуются, так и быстро распадаются; эти «весы» имеют свойство смещаться в свою сторону в зависимости от сигналинга, микроокружения, стресса и чуть ли не «от доброго слова». Имхо, восприятие клетки как «стационарной» системы очень вредно для медицины и молекулярной онкологии в частности, так как ведет к «симплификации» понятий, что урезает добрую половину данных, которые считаются слишком «сложными» и «непонятными». Куда-то меня унесло, и я совсем уже забыл, что тут нужно про задачу пояснять.

Почему винкристин?

Нетаксановый ингибитор микротрубочек (нет, не эрибулин) – винкристин – связывается с тубулином и не дает расходиться хромосомам в метафазе, ибо дергать за кинетохоры просто становится нечем. Сама метафаза происходит в М-фазе клеточного цикла, поэтому винкристин единственный из списка работает в М-фазе. Все остальные (по общепринятым данным) либо неспецифичные (митоксантрон, ифосфамид, доксорубицин), либо это вышеобсужденный блеомицин; кстати, в последней ссылке на «общепринятые данные» блеомицин не считается G2 специфичным, вот так вот. Короче, не люблю касаться “cell-cycle specific” классификации, ибо она слишком алогичная (но задачку все же сделал).

#quiz

Задача №22:

Какой из препаратов обладает исключительной М-специфичностью (речь про клеточный цикл) в механизме действия?

#news #prostate #for_patients

Очень много копится постов про простату. Не пойму, то ли потому что урология была моим первым циклом на старших курсах (и произвела определенное впечатление после 3 лет крематория), то ли потому что в запрещенной на территории РФ соц-сети X (ранее Твиттер) OncoAlert предлагает мне только онкоурологию. Непонятно, но допустим.

К вопросу о простате. На днях выкатили итоги TRANSLATE trial с базой аж в самом Оксофорде. Суть исследования проста, но крайне актуальна – определить то, какая биопсия простаты с УЗИ лучше: трансректальная (TRUS) или трансперинеальная (LATP).

Испокон веков трансректальный доступ был Alma mater онкоурологии; легкость в обучении (одаренным ординатором быть не надо), дешевизна и относительная малоинвазивность. В аналог этому методу существует трансперинеальный, делающийся в рамках стационара, как правило, при подозрении на периферическую опухоль, которую особо не натыкать пальцем (или в которую хрен попадешь через ректальный доступ). Для пациента с точки зрения QoL предпочтительнее трансректальная биопсия, ибо она ощущается как «больно», а трансперинеальная как «много больно». Так же особенностью LATP является то, что она обычно делается под общей анестезией, НО! это обычно в современном мире смещается на редко, особенно учитывая совершенствование технологий анестезии и этой самой биопсии. Поэтому как раз TRANSLATE и поставил под обсуждение вопрос того, что же всё таки является более эффективным по выявлению опухоли методом.

В этом рандомизированном клиническом исследовании, проведённом в десяти больницах Великобритании (как я и говорил, c базой в Оксфорде), набирались пациенты в возрасте от 18 лет и старше, у которых подозревался рак простаты на основании повышенного ПСА или положительного пальцевого ректального исследования и которые ранее не проходили биопсию. Предварительно пациенты исследовались на МРТ с мощностью 1,5 Тл. Дабы повысить качество и мощность исследования, исключались пациенты у которых рак был обширным местным заболеванием, легко обнаруживаемым любой биопсией (ПСА >50 нг/мл или вся железа замещена опухолью на МРТ), симптомами сопутствующей или недавней инфекции мочевыводящих путей, историей иммунодефицита, необходимостью усиленной антибиотикопрофилактики, отсутствием прямой кишки или невозможностью занять литотомическое положение (?) [немного не понял зачем этот пункт, ибо я не думаю, что таких было много].

Основной критерий эффективности — выявление рака 2+ по Глисону. Так же проводился ассесмент качества жизни (QoL) и установка побочных эффектов.

С декабря 2021 по сентябрь 2023 года 2078 из 2727 обследованных лиц были признаны подходящими, и 1126 согласились участвовать. Участники были распределены на группы TRUS (n=564) и LATP (n=562). Рак простаты Глисон 2+ выявлен у 329 из 547 участников LATP (60%) и у 294 из 540 участников TRUS (54%) [OR 1,32, 95% CI 1,03–1,70; p=0,031]. Инфекция с госпитализацией была у 2 (<1%) участников LATP и у 9 (2%) TRUS. Разницы в осложнениях не было [LATP 81% vs TRUS 77%, OR 1,23, 95% CI 0,93–1,65]. Задержка мочи: LATP 6% vs TRUS 5%. LATP была более болезненной (38% vs 27%, OR 1,84, 95% CI 1,40–2,43).

Суммарно: Среди ранее не проходивших биопсию мужчин, обследуемых на наличие рака простаты, биопсия с LATP привела к более высокой статистически значимой выявляемости РПЖ Глисон 2+ по сравнению с TRUS. Инфекционные осложнения с госпитализацией были почти в 5 раз чаще в группе TRUS, но неудивительно, так как это прямая кишка и среда септическая. Также было ожидаемо, что LATP больнее TRUS, ибо, да, колоть через мышечный массив тазового дна по определению больно; однако это окупается большим шансом на выявляемость РПЖ.

Ответ на задачу № 21: Все существуют

Ну, да. Чего только не придумают люди, дабы повысить свой Хирш и напридумывать нового в зависть физике. Что касается -птозов, то тут нужно предметно.

Апоптоз – классический вариант клеточный гибели, известный всем. Самый «гуманный» вариант клеточного «суицида», переводящийся дословно с латыни как «отпадывание» по аналогии с листиком на дереве осенью. Имеет с классическим некрозом кучу различий, проявляющихся, в основном, в этапах этой самой гибели. Основной механизм: высвобождение цитохрома из митохондрий за счет каспаз. Пример пускающего процесс сигнального пути: BCL-2.

Ферроптоз – неапоптотический железозависящий вариант клеточной гибели (реже называемый оксицитоз). Суть его в том, что он полностью зависит от железа, которое блокирует этот путь клеточной гибели; сама гибель наступает за счет накопления пероксидазно окисленных липидов и, как итог, АФК. Плюс к этому процессу добавляется переход железа из Fe2+ в Fe3+, что накидывает еще больше оксидативного стресса. Процесс гораздо более калечащий, нежели апоптоз, но зато более быстрый и прям чтоб «наверняка». Если апоптоз похож на «разборку» клетки, то ферроптоз – это перемалывание её в электрической мясорубке. Пример пускающей процесс молекулы: эрастин.

Пироптоз – воспалительная форма некротической неапоптотической гибели клеток, наиболее полно проявляющей себя во время классического воспаления на фоне вирусной инфекции. Наиболее активно протекает в иммунных клетках. Суть: во время воспаление происходит индукция воспалительных сигнальных путей, что приводит к активацию каспаз и впоследствии — к образованию инфламмасом. Эти штуки с болезнью не шутят и индуцируют воспаление в клеточном микроокружении (и самой клетке) по принципу замкнутого порочного круга – чем больше инфламмасом, тем ещё больше инфламмасом. В какой-то момент на фоне такого воспаления просыпается гасдермин, который с криками: «хватит это терпеть!» встраивается в мембрану клетки изнутри, разрывая её насквозь. Довольно варварски, зато вирусы, которые сидели в этой клетке, попадают в закисленное на фоне воспаления микроокружение и просто там погибают. Пример пускающего процесс сигнального пути: TLR.

Купроптоз – ещё одна форма неапоптотической клеточной гибели, индуцируемой медью. Штука… малоизученная, но термин определенно ходит. Термину не больше 3-4 лет, поэтому много про него неизвестно. Знаем только то, что опухоли склонны накапливать медь. Сначала теория подразумевала, что медь индуцирует купроплазию (рост опухоли на фоне избытка меди в клетке), но точечный молекулярный анализ показывает противоречивые данные по этой теории. Знаем, короче, немного, но суть как и в железе – что-то там с редокс потенциалом и переходом с Cu+1 в Cu+2, производящим АФК.

Триаптоз – те же яйца, только в профиль. Самый новый среди -птозов, упоминания которого начинаются с 2024 года. Прекурсор витамина К в лице менадиона так же осуществляет давление АФК на клетку, ну, так она и поддается этому давлению, разваливаясь на фоне активации PIK3C (ну и еще чего-то там). Пока что только малоизвестная теория, но очень перспективная.

Некроптоз — программируемый некроз. Апоптоз не всегда является предпочитаемым способом смерти клетки, некроз порой бывает предпочтительнее, поэтому существуют механизмы, которые запускают его без классической картины внешнего повреждения. Как правило, это необходимо в случае блокирования апоптоза патогеном (например, при цитомегаловирусе). Пример пускающего процесс сигнального пути: TRAIL.

#quiz

Задача №21:

Какого -птоза не существует?

#news #adrenal #oncogenetics

Кто-то вообще видел феохромоцитому у пациентов без МЭН? А просто феохромоцитому? Не обязательно ассоциированную с МЭН. Около 2-4 случаев на 1-2 миллиона людей в год. Действительно редкая штука. Так же можно сказать и про параганглиому, которая в связи со своей так же редкой встречаемостью (и похожей тканевой дифференцировкой) встаёт в один ряд с опухолью адреналовых клеток.

Интересный, но бесполезный факт: феохромоцитома — не обязательно локализуется в надпочечниках. Причём только каждая +- 6ая феохромоцитома находится там. Остальные же случаи расположения — экстра-адренальные, в основном, в органе Цукеркандля, представляющим собой кусок хромаффинных клеток, более родственных к коре надпочечника, нежели параганглиоме. В норме эта штука расположена по ходу брюшной аорты и рассасывается в раннем онтогенезе, но иногда ткань может давать сбой (при МЭН, в основном) и заниматься чем-то непотребным, например, катаплазией и анаплазией.

Ладно частота встречаемости редкая, а что с выживаемостью? Ну… об этом я как раз и хотел поговорить.

ВБП для метастатической феохромоцитомы – медиана в 2.3 года. Вроде бы ничего такого, однако доверительный интервал раскинулся от 0.7 до 3.6. Хм, допустим. Падение такого небольшого значения на 75% до нижней границы ДИ, допустим, допустим, и не такое видели. А что насчет «злокачественности» процесса? Медиана у параганглиом до метастазирования – 5.5 лет с размахом от 0.3 до (!) 53.4 лет. Вроде бы один диагноз, однако что заставляет эту опухоль метастазировать через 1 год в одном случае и через 53 в другом – не очень ясно. Жаль, кстати, что исследователи, предоставившие этот размах, не удосужились выкатить еще и ДИ, чтобы было чуть понятнее, как там дела с разнородностью совокупности, но да ладно.

Тут я снова подвожу к своей горячо любимой 💫 прецизионной онкологии 💫 (первый и последний раз вставляю смайлики в текст).

Я все это к тому, что вот буквально недавно люди взялись и решили попробовать разобраться с прогнозированием по диагнозам параганглиома и феохромоцитома. Результаты этих трудов был выложен вчера на ESMO.

Абстракт 37О. Наличие в кровотоке ДНК метастатической параганглиомы крайне статистически значимо в отношении ОВ. Проанализировав 143 пациента с такой опухолью, у 19% была обнаружена ДНК опухоли в кровотоке; у 91% из них случилась либо смерть, либо очень сильное прогрессирование, уводившее пациента в ECOG >2. У остальных же, у кого ДНК не была обнаружена, имели либо контроль заболевания (стабилизация/ответ), либо в редких случаях (в гораздо более редких) прогрессирование. Обнаруживаемая ДНК была связана с 24-месячной общей выживаемостью (ОВ) 24% по сравнению с 85% для необнаруживаемой (ОР 10,9; 95% ДИ 4,03–29,3; p < 0,001).

Абстракт 38O. В многофакторном анализе 418 пациентов с феохромоцитомой было обнаружено, что опухолевая нагрузка, уровни кортизола, статус работоспособности по шкале ECOG (да ну) и соотношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) значимо связаны с выживаемостью. На основе этого всего была предложена система оценки «BUCEN»: опухолевая нагрузка (оценка 0, 1 или 2 на основе размера опухоли, местного рецидива и метастазов), избыток кортизола (оценка 1, если присутствует), ECOG (оценка 0, 1 или 2 для ECOG 0, 1 или 2–3 соответственно) и NLR (оценка 1, если ≥5). В итоге, пациентов, получавших монотерапию митотаном, оценка BUCEN 3 или более была связана со значительно более короткой общей выживаемостью (ОВ) (ОР 3,05; 95% ДИ 2,06–4,51; p < 0,01) и более коротким временем до прогрессирования (ОР 2,68; 95% ДИ 1,81–3,98; p < 0,01). Аналогичные результаты наблюдались у пациентов, получавших этопозид плюс цисплатин с доксорубицином или без него.

Какой вывод можно из этого сделать?

Прогнозирование важно всегда. Особенно, когда речь идёт про метастатическую стадию с хаотичным разбросом цифр по выживаемости. Наиболее цепляет концепт с опухолевой ДНК в крови. Прецизионная медицина рулит.

#quiz #offtop

20ая по счету задачка, поэтому по аналогии с 10ой – эта так же в виде шутки.

—————-

Задача №20:

Вы занимаетесь статистическим анализом уже долгое время. За долгие годы исследований вы собрали список наиболее смешных ошибок, найденных вами в базах данных. Вопрос: какая ошибка вызывает у вас наибольший смех?

#news #lung #oncogenetics

Шутки про метагеномщиков и их стремление копаться в фекалиях становятся всё более и более страшными. Не потому что в них добавляются сомнительные подробности, нет; а потому что эти шутки уже переросли в реальность.

Идея смотреть на различное опухолевое микроокружение (на клетки и их метаболиты, в основном) стара как мир. Что-то про это было в этом посту и ещё в этом чуть-чуть. Но сегодня я наткнулся на исследование, которое поистине меня удивило.

Исследование NIPPON, добравшееся до третьей стадии, исходно изучало химию с пембро против химии с ипи-ниво в надежде доказать, что при мНМРЛ второй вариант всё же лучше. Однако что-то у коллег-японцев щёлкнуло в голове, и они решили поиграть в "мокрых биологов", задавшись вопросом: "а может ли состав кишечной микробиоты быть биомаркером эффективности химиоиммунотерапии при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ)?"

С одной стороны, звучит как что-то... сомнительное, а как максимум — вообще чушь. Так я сначала и подумал, увидев абстракт, но почитав подробнее, я понял, как я ошибался.

Ученые проанализировали образцы стула 270 пациентов с НМРЛ, участвовавших в клиническом испытании III фазы (JCOG2007, NIPPON). Цель исследования — выяснить, связана ли микробиота кишечника с общей выживаемостью (ОВ) и испытываемыми TRAEs (нежелательными явлениями).

Что же обнаружили?

Различия в микробиоте связаны с выживаемостью: Пациенты, прожившие дольше (+18 месяцев), имели иной состав микробиоты, чем те, кто прожил меньше. В частности, у пациентов с более длительной ОВ было больше бактерий родов Fusicatenibacter, Butyricicoccus и Blautia.
Микробиота связана с побочными эффектами: Низкое разнообразие микробиоты и наличие определенных бактерий были связаны с повышенным риском серьезных побочных эффектов (≥ 4 степени). Наличие Fusicatenibacter и Butyricicoccus, наоборот, снижало этот риск.
Влияние микробиоты зависит от режима лечения: Высокая численность Fusicatenibacter и Butyricicoccus была связана с лучшей ОВ в группе ипи-ниво, но не в группе пембро. Высокая численность Prevotellaceae NK3B31 (?) была связана с худшей ОВ в группе ипи-ниво.

Короче говоря, метагеномика рулит. Жаль, что в исследование не подвезли цифр (по которым, вероятно, можно было бы сказать, что это всё баловство), но я всё же уважаю Японцев и их желание делать что-то странное. Как минимум, обложка исследования чего стоит.

#news #lung

Обычно, дёргание новыми методиками устоявшихся методов лечения мезотелиомы плевры не приводит ни к чему. На самом деле, это касается всех опухолей, затрагивающих мезодерму, ибо (как и в случаев с саркомами + легендарным режимом AI) изобретение чего-то нового может стоить миллиарды, а выхлоп у этого будет чуть лучше, чем у up-front дебалкинга.

Однако обновление по итогам исследования BEAT-meso показало, что дёргать экспериментальными методиками мезотелиому плевры и пациента с ней — не самая и плохая идея.

В настоящее время утвержденными методами лечения первой линии плевральной мезотелиомы являются: иммунотерапия (чаще всего ипи-ниво) или платина-пеметрексед. Известно, что добавление бевацизумаба к платине-пеметрекседу улучшает общую выживаемость; к иммунотерапии такие добавки, как я знаю, не делались. Однако исследователи в BEAT-meso решили сделать синергетическую тройную комбинацию из: химиотерапии, бевацизумаба и иммунотерапии.

В исследовании участвовали 400 пациентов, случайным образом распределенных на две группы: BC: Бевацизумаб + химиотерапия (карбоплатин + пеметрексед); ABC: Атезолизумаб + Бевацизумаб + химиотерапия

Что же из этого вышло?

При медиане наблюдения в 35 месяцев медиана общей выживаемости (OS) составила 20.5 месяцев для ABC против 18.1 месяца для BC (ОР 0.84, 95% ДИ 0.66-1.06, p=0.14). Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) была значительно больше для ABC, чем для BC (9.2 против 7.6 месяцев) (ОР 0.72, 95% ДИ 0.59-0.89, p=0.0021).

Побочные эффекты ≥3 степени, связанные с лечением, были зарегистрированы у 55% пациентов в группе ABC и 47% в группе BC. Качество жизни сохранялось в группе ABC без клинически значимых различий по сравнению с BC. Хотя значительное преимущество в медиане PFS для ABC привело к численному, но не значимому увеличению медианы OS, первичная конечная точка не была достигнута.

Обновление было в предварительно определенном анализе по гистологии, в котором ABC показал превосходство в OS и PFS у пациентов с неэпителиоидной мезотелиомой.

Что мы имеем?

Улучшение ВБП без ухудшения QoL по TRAEs. Это хорошо.
Статистически незначимая ОВ. Это не очень хорошо.
Но учитывая то, что QoL остается в случае ABC приемлемой — тройная синергия может быть вполне себе неплохим вариантом при пересмотре конечных точек, особенно для неэпителиоидной мезотелиомы плевры.

Ответ на задачу №19: IDH1.

Мутации в гене IDH1 (изоцитратдегидрогеназы 1) являются характерными для низкозлокачественных глиом и отсутствуют в глиобластомах, особенно у взрослых. В норме IDH1 кодирует изоцитратдегидрогеназу 1, фермент цикла трикарбоновых кислот (ЦТК), который катализирует превращение изоцитрата в α-кетоглутарат (как прямо в той самой запоминалке с БХ). А мутантный IDH1, встречающийся в лоу и мидл грейд глиомах, приобретает новую функцию: он превращает α-кетоглутарат в 2-гидроксиглутарат (2-HG). 2-HG является онкометаболитом, который ингибирует ферменты, зависимые от α-кетоглутарата, включая диоксигеназы, участвующие в деметилировании ДНК и гистонов. Это приводит к гиперметилированию промоторов генов, нарушая экспрессию всего, что контролирует клеточную дифференцировку и рост. Грубо говоря, речь идет об ещё одной “cancer evasion” мутации, как было в задачке про Синдром Дауна. В глиобластомах без мутации IDH1 такого накопления 2-HG не происходит, и метаболизм α-кетоглутарата протекает нормально. Наличие мутации IDH1 указывает на лучший прогноз (примерно в 3 раза увеличивая ОВ) и отличает эти опухоли от глиобластомы, которая характеризуется высокой агрессивностью и плохим прогнозом из-за неимения мутации в IDH1. Что касается мутаций в других перечисленных генах (TERT, TP53, ATRX), то они могут встречаться как в глиобластомах, так и в других типах глиом, поэтому их отсутствие не является специфичным маркером глиобластомы. Мутации в гене RHO (ген, который родопсин кодирует) по приколу чисто вкинул, не удивительно, что он 0% голосов собрал.

«И вновь заполнив пустоту…»

————-

#quiz

Задача №19:

Согласно современной биологической классификации диффузных глиом у взрослых, отсутствие мутаций в каком гене почти наверняка сигнализирует о глиобластоме?

#news #prostate

Как-то "тыщу лет назад" я разбирал лютеций-177, спаянный с пептидом, в рамках лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы. Разбирал я тогда 177Lu-PNT 2002 (преамбулу по таким препаратам можно как раз посмотреть в этом старом посте), и вот совсем недавно вышло обновление исследования, которое было с "братским" препаратом той же группы: с 177Lu-PSMA-617 в рамках исследования ENZA-p.

Исследование сравнивало эффективность стандартной терапии в лице энзалутамида с комбинированной терапией в лице того же энзалутамида вместе с приёмом которого давали раз в 6 недель в/в 177Lu-PSMA-617. Терапию получали мужчины с метастатическим кастрационно-резистентным раком простаты. Интересно, что выбирались пациенты ранее не получавшие доцетаксел или ингибиторы андрогенных рецепторов, что, в теории, оставляло опухоль без сильного лек. патоморфоза. Помимо основной контрольной точки в лице ОВ, был ассесмент качества жизни (QoL) [радостно] с использованием опросника QLQ-C30. Давно не видел оценку качества жизни в европейских... а, нет; исследование австралийское. Австралийцы очень любят изучать качество жизни и вообще у них, как я знаю, хорошая онкологическая поддерживающая терапия, поэтому, ладно, не удивило.

После медианы наблюдения в 34 месяца (ИКР 29–39) было зарегистрировано 96 смертей (из 152 пациентов): 53 (67%) в группе энзалутамида и 43 (52%) в группе энзалутамида с лютецием. В группе комбинированной терапии общая выживаемость была выше (медиана 34 месяца против 26 месяцев в группе только энзалутамида); ОР 0,55 [95% ДИ 0,36–0,84] p<0.001. Суммарно 95% участников оценили свое качество жизни. Выживаемость без ухудшений (deterioration-free survival) была значительно лучше в группе комбинированной терапии как по показателю физической функции (медиана 10.64 месяца против 3.42 месяца), так и по общему состоянию здоровья и качеству жизни (8.71 месяца против 3.32 месяца); ОР 0,51 [95% ДИ 0,36–0,72], p<0.0001. Средние баллы боли и усталости в периоде до прогрессирования заболевания были так же лучше в группе комбинированной терапии (разница в 7.3 балла для боли и в 5.9 балла для усталости).

Из минусов: частота ксеростомии была выше в группе комбинированной терапии (74% против 57%), и это различие статистически значимо (p=0.039). В целом, это в какой-то степени радиотерапия, поэтому это было ожидаемо. Кстати, очень рекомендую про радиотерапию почитать на канале "Ра-ра-радий", там очень много полезной информации для пациентов (не так душно, как тут), и как раз можно узнать поподробнее про ксеростомию.

Помимо вышеупомянутого несмотря на улучшенную ОВ, серьезные нежелательные явления в целом (TRAEs 3-5 степени) наблюдались у 44% пациентов в группе энзалутамида и у 46% пациентов в группе комбинированной терапии. В целом, небольшая плата за улучшенные ОВ и качество жизни. Надеюсь, что такая терапия станет со временем доступнее, ибо от неё очевидно есть хороший бенефит.

P/S: это одна из самых перегруженных картинок-абстрактов про исследование, но я всё равно её вставил, потому что она мне нравится.

Ответ на задачу №18: Basket trial

Классический протокол у баскета подразумевает выборку с "кучей раков и с 1 мутацией". По такой модели был выведен вемурафениб для BRAF+ раков, где не важно какой был рак и где он располагался, главное, чтобы нёс в себе драйверный BRAF. Umbrella же подразумевает начало с одним типом опухоли, от которого идут ветки с разными мутациями. По ходу лечения могут добавляться или исключаться препараты, но выборки людей с мутациями остаются те же. По такой модели строился Lung-MAP. А platform trial, по сути, является модифицированной версией зонтика, но все же не является ею. Начало так же от опухоли одного типа/локализации, но в отличие от umbrella, платформа может длиться хоть вечно, поскольку постоянно добавляются одни выборки пациентов или исключаются иные; получается в некоем роде "Корабль Тесея", где от исходной генеральной совокупности к концу или к пост-хоку может вообще никого не остаться. По такому принципу строился STAMPEDE trial. N-of-1 trial — это случай, когда выборкой является один человек (ну или два-три, что не является классикой). Как правило, эта история происходит только с орфанными болезнями, которые почти не увидеть в популяции. Однако и в онкологии есть пример — LOXO-292 doublet study, где селперкатиниб "от и до" изучался лишь на двух пациентах. Причем настолько глубоко, что многие тейки из этого исследования брались для последующих исследований с селперкатинибом.

Настроение углубиться в док. мед.

————-

#quiz

Задача №18:

Какая модель исследования при классическом протоколе использует выборку пациентов с различными (неодинаковыми) опухолевыми заболеваниями?

#essay #for_patients #evidence_based

Давно не писал что-либо в Telegraph`e. Наткнулся на статью Дэвида Сэккета (один из отцов-основателей доказательной медицины) про то, почему превентивная медицина очень важна и что бывает, когда её вверяют не в те руки. Перевёл. Получилось интересно. Тем, кто практикует превентивную медицину, рекомендую вдвойне.

https://telegra.ph/Razdrazhitelnost-preventivnoj-mediciny-02-15

Ответ на задачу №17: SP142 (Ventana)

Как говорится: "одна половина онкологов знает про то, что клонов нужно уточнять после драки с патологом, а у второй половины этой драки ещё не было". ИГХ анализ (фундаментально) строится на связи антиген-антитело и вот эти самые антитела (которые и называют клонами [на основе того, из какой линии клеток получены]) разнятся по многим факторам: по производителю, платформе, на основе которой с ними работают, по протоколу проведения самого исследования с клонами и, самое главное, по одобренным препаратам под конкретного клона. Хорошо. Нужно в задаче отсечь все клоны, которые не подходят к препарату. ... Хм. А атезолизумаб одобрен для всех... из них... Из очевидно лишних тут только D5F3, этот клон связывает ALK под ксалкори и прочее. а с другими-то что? Результаты анализа по 22C3, SP263 и SP142 абсолютно точно можно использовать для назначения/не назначения атезолизумаба при НМРЛ. Тогда в чём же кроется духота, о которой автор снова хочет поведать? Всё очень просто (сложно): клон SP142 на платформе Ventana — ЕДИНСТВЕННЫЙ из вышеперечисленных, который подходит под клиническую задачу выше. Что автор под этим подразумевает? Очень хороший вопрос. Начнём с неправильных вариантов. Клон 22C3 на платформе Dako Omnis, согласно мануалу, не подходит для интерпретации PD-L1 под атезолизумаб ВООБЩЕ. Однако использование Autostainer Link 48 в качестве основной платформы допускает интерпретацию результатов для (не)назначения атезолизумаба. Поскольку в задачке платформа не Link 48, этот вариант отпадает. Клон SP263 на платформе Ventana BenchMark, согласно мануалу, подходит под атезолизумаб; однако исследования с ним проводились только в рамках IMpower010, где атезолизумаб применялся для НЕМЕТАСТАТИЧЕСКОЙ стадии, поэтому для пациента с метастазами в кости этот вариант не годится. И наш ответ — SP142 на той же BenchMark, поскольку он одобрен для атезолизумаба, назначаемого при метастатической стадии (исследование IMpower110 [цифры не путаем]). Вот такие пироги. За, казалось бы, обычными вещами кроется, порой, гигантский массив информации, звучащий как: "о боже, что это за х%@*&?!". Мб, когда-нибудь этот канал превратится во что-то менее душное. Но не сегодня. Определенно не сегодня...

Неужели клин. задача? Или снова духота?

————-

#quiz

Задача №17:

К вам поступает пациент: 40 лет, ECOG 1; диагноз – метастатический НМРЛ (аденокарцинома) в кости. Пациент не курит, отягощенной наследственности не имеет. Драйверных мутаций по ПЦР не обнаружено, NGS сделать не представляется возможным. Так уж вышло, что единственная возможная опция для этого пациента помимо химиотерапии – иммунотерапия атезолизумабом. Так уж вышло, что биопсию делаете тоже вы. При направлении гистологического материала на ИГХ-типирование, определяющее PD-L1 экспрессию в тканях опухоли, вы должны указать платформу и клона.

Что вы укажете?

Ответ на задачу №16: Они все являются High-grade

По данным ВОЗ 2015 года, на основе преобладющего гистологического паттерна в инвазивной легочной аденокарциноме можно выделить следующие прогностические группы: low grade (со стелющимся типом роста); intermediate grade (ацинарная или папиллярная предоминантная); and high grade (солидная или микропапиллярная). Так же это отражено и в наших клин. реках. Однако где здесь так называемые крибриформный и комплексный типы? Это очень хороший вопрос. Существуют сообщения о том, что помимо вышеперечисленных 5 типов существует и масса других (хоть и не часто встречающихся, но всё же) и их тоже как-то нужно дифференцировать. Вопрос этот встал остро, когда выяснили, что статистически прогноз при гистологии ацинарной аденокарциномы разнился очень существенно, чего не было при других типах. В первую очередь, это было из-за того, что крибриформный тип был описан как часть ацинарного и не выделен в отдельный паттерн. А во вторую... ну... вроде как больше и нет причин. IASLC с таким согласен не был, поэтому он сделали своё "грейдирование", которое выглядит примерно так, как на картинке выше (под complex подразумевается крибриформный в купе со слияниями). В целом, методы не очень сильно разнились по AUC в своих прогностических возможностях, однако вопрос со вторым грейдом был чуть сглажен, сделав прогноз по ацинарному типу в новой классификации чуть более достоверным.

#quiz

Задача №16:

Какой вариант гистологического паттерна НМРЛ является High-grade и, соответственно, имеет худший прогноз по сравнению с другими паттернами?

#offtop

Онкология – болезнь экспансии. Опухоли подобны живым организмам в пределах другого. Они адаптируются, изменяются, скрываются; для каждой из них нужен индивидуальный подход, словно для животных. Так и онкологи подобны дрессировщикам, которые укрощают этих злостных животных. Хотелось бы, чтобы эта профессия потеряла в актуальности и все специалисты этой направленности «повесили свой белый халат на гвоздь», однако это вряд ли случится в ближайшее время.

К слову, сегодня день онколога, поэтому я чистосердечно поздравляю всех людей, причастных к этой профессии! Горите ярко, не сгорая и не превращаясь в пепел.

Ответ на задачу №15: «Люди с Синдромом Дауна имеют высокий риск умереть от лейкоза, но низкий от солидных опухолей»

Кину сразу пруфы, потому что когда я это узнал, то не сразу поверил. Действительно, люди с Синдромом Дауна имеют почти в 500 раз (по сравнению с эуплоидами) увеличенный риск развития ОМЛ, ассоциированного с GATA1 мутациями, что является больше пассажирской мутацией. Почему пассажирской? Поскольку на 21 хромосоме расположены ETS (erythroblast transcription factor) и близкие к нему RUNX1 и ERG, при разрегулировании которых происходит злокачественная трансформация клеток крови, а вот GATA1 мутация уже приобретается по ходу катаплазии. То, что у таких пациентов часто развивается лейкоз, в целом, факт довольно известный, но «сниженный риск развития солидных опухолей?» Помимо расположения на 21 хромосоме (никому неинтересных для этого канала) генов выше, на ней также располагается DSCR1 (Down syndrome candidate region 1), который является естественным ингибитором VEGF, работающим через подавление Calcineurin pathway. Аттенуация этого сигнального пути ведет к тому, что VEGF просто перестает правильно регулировать развитие сосудов (в том числе и сердца, что обуславливает наличие сердечных проблем у пациентов с Синдромом Дауна), приводя к дизрупции, мальформации и прочим нарушениям развития. Несмотря на все минусы такой генетической аберрации, это очень хорошо работает против солидных опухолей; исследования показывают, что SIR (Standardized Infection Ratio) возникновения солидных опухолей для людей с Синдромом Дауна равен 0.45 по сравнению с популяцией эуплоидов (по сути, у людей с Синдромом Дауна в два раза меньше шанс заболеть солидной опухолью, чем у человека без Синдрома Дауна). Самый настоящий «cancer evasion» синдром, жаль, что об этом не очень часто говорят на научных конференциях.

#quiz

Задача №15:

Выберите правильное утверждение касательно людей с Синдромом Дауна, вызванным анеуплоидией – трисомией по 21 хромосоме.

Ответ на задачу № 14: капецитабин

Все препараты — антиметаболиты. Все они в той или иной степени либо бьют по ферментам, завязанным на образовании ДНК [ингибирование метаболитом капецитабина тимидилат-синтазы], либо работают по принципу "маленького камушка, случайно попавшего в люфт между шестеренками" [встраивание метаболита неларабина в лица Ara-GTP напрямую в ДНК]. Однако у капецитабина есть одна огромная особенность — его метаболический путь содержит на несколько ступеней больше, чем остальные представители этой группы, и, учитывая многоступенчатость, может даже называться пролекарством. Прежде чем попасть в опухолевую ткань, ему нужно гидролизоваться в печени из капецитабина в 5'-дезокси-5-фторцитозин (5'-DFCR). Позже он либо дезаминируется в той же печени до 5'-дезокси-5-фторуридина (5'-DFUR), либо это происходит напрямую в опухолевой клетке. Но чтобы стать уже действующим веществом, ему надо фосфорилироваться с помощью тимидин-фосфорилазы, что по итогу даёт 5-фторурацил (5-FU). Таким хитрым метаболическим путём остальные его "собратья по классификации" похвастаться не могут, проходя лишь одну-две ступени метаболизма уже напрямую в опухолевой клетке без обязательной необходимости проходить через печень. Капецитабин, кстати, единственный среди этой группы препаратов может назначаться в таблетированной форме (вероятно, это как раз и связано с метаболизмом).

P/S: я заметил, что достаточно много голосов набрал неларабин (не очень походит на случайный статистический выброс); мб, я что-то про него не знаю. Если кто-то из тех, кто выбрал неларабин, знает тайную особенность неларабина, то можете написать в комменты)

#quiz

Извините за небольшую примесь гематологических препаратов, но тут случай интересный.

————-

Задача №14:

Какой препарат из представленной группы нуклеотидных/нуклеозидных аналогов сильно отличается в фармакокинетике от остальных?

#news #breast

Пока мир обсуждает бенефит от циклибов (CDK4/6i) при РМЖ, в новостное поле просочились последние новости с исследованием PIK3CA-ингибитором Итавеби (Инаволисиб), точнее, исследований было целых 4 (INAVO120-123). Обновления вышли касательно INAVO120, где выкатили созревшую информацию по ОВ для пациентов экспериментальной группы.

Ветки INAVO120 — это сравнение тройной комбинации инаволисиба+палбоциклибом и фулвестрантом с плацебо+палбоциклибом и фулвестрантом у пациентов с HR-позитивным, HER2-негативным местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы с мутациями PIK3CA, у которых прогрессирование заболевания произошло во время или в течение 12 месяцев после завершения адъювантной эндокринной терапии и которые ранее не получали системной терапии по поводу местнораспространенного или метастатического заболевания.

Ещё в октябре 2024 FDA одобрило Итавеби в качестве первой линии для пациентов с клиническим случаем, описанным выше. Однако это (как и почти всё остальное) одобрено было через ВБП (а почему это не всегда здорово, было описано в прошлом посту) с несозревшими на тот момент данными по ОВ. Несмотря на это, даже несозревшие данные показывали очень хороший бенефит: несозревшая ОВ — ОР = 0,64, 95% ДИ: 0,43-0,97, p=0,0338. Буквально на днях выложили актуальные данные: ОВ — ОР = 0.43, 95% CI: 0.32-0.59, p<0.001. По итогу, улучшилось всё: p-критерий стал доказательнее, ДИ сузился, а отношение рисков перевалило за 0.5. Однако за улучшенное ОВ стоит платить побочными эффектами (на удивление, не самыми тяжелыми): по ещё несозревшим данным, частота нейтропении 3+ степени составила 80,2% в группе инаволисиба и 78,4% в группе плацебо; частота гипергликемии 3+ степени — 5,6% и 0% соответственно; частота стоматита или воспаления слизистой оболочки 3+ — 5,6% и 0%; и частота диареи 3+ степени — 3,7% и 0%. Никаких случаев сыпи 3 или 4 степени не было зафиксировано. Отменили из-за побочек инаволисиб у 6,8% пациентов и у 0,6% в группе плацебо.

Как видно, основные побочки были от циклибов. Хотя такие вещи как гипергликемия, диарея и стоматит были только в группе Итавеби. Не самое приятное, что можно было ожидать, но за снижение риска смерти на 57% можно смириться и не с таким.