В разные годы жили и трудились в Тобольске выдающиеся деятели Отечества, среди которых «сибирский Ломоносов» С. У. Ремезов, философ Ю. Крижанич, митрополит Филофей Лещинский, историк П. А. Словцов, художник В. Г. Перов, поэт и сказочник П. П. Ершов, композитор А. А. Алябьев, учёный Д. И. Менделеев.
От стен Тобольского кремля отправлялись экспедиции первопроходцев Семёна Дежнёва, Ерофея Хабарова, Федота Алексеева, Витуса Беринга.
История Тобольска тесно связана с судьбой царской семьи Романовых: в начале августа 1917 года семья отрекшегося от престола русского императора была отправлена в Тобольск.
С 5 апреля 1918 по 3 ноября 1923 — уездный город Тюменской губернии. В период Временного сибирского правительства Колчака с лета 1918 до августа 1919 — вновь губернский город.
С 3 ноября 1923 по 7 января 1932 года — центр Тобольского округа Уральской области (включал территории всего Среднего и Нижнего Приобья).
С 10 декабря 1935 по 14 августа 1944 года — центр Тобольского округа Омской области.